泛素-蛋白酶体系统进行的靶向蛋白降解代表了一种新的策略，可以摧毁包括癌症和神经退行性疾病在内的人类疾病中的致病蛋白。诸如沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）之类的免疫调节药物改善了对多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤患者的治疗。但几乎所有患者最终都会对这些药物产生抗药性。

　　作为CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素连接酶的底物受体，CRBN是沙利度胺致畸性和免疫调节药物（现称为Cereblon E3连接酶调节剂, 简称CELMoD）抗肿瘤活性的直接靶标。尽管最近在开发强效CELMoD和基于CRBN的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）方面取得了进展，但除临床疗效外的许多问题仍未得到解答。CRBN是免疫调节药物发挥作用的必要条件，但是它的蛋白表达水平与多发性骨髓瘤细胞对免疫调节药物的内在抗药性无关，这表明有其他因素参与调节对免疫调节药物的抗药性。近期的研究已显示，CRL4CRBN-p97途径是降解天然底物谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）和新底物（neosubstrate）所必需的。

　　在一项新的研究中，来自美国密苏里大学医学院的一名研究人员发现了一种称为USP15的酶，它在癌细胞抵抗药物治疗的能力中起着关键作用，而且这种酶在对这些标准免疫调节药物产生抗药性的癌细胞中高度表达。相关研究结果发表在2021年10月5日的PNAS期刊上，论文标题为“USP15 antagonizes CRL4CRBN-mediated ubiquitylation of glutamine synthetase and neosubstrates”。

　　这些作者发现USP15是CRL4CRBN-p97途径的一个关键调节因子，控制着谷氨酰胺合成酶和新底物IKZF1、IKZF3、CK1-α、RNF166、GSPT1和BRD4的稳定性，所有这些都是不同类型癌症的关键药物靶标。USP15能拮抗CRL4CRBN靶蛋白的泛素化，从而阻止其降解。值得注意的是，USP15在免疫调节药物抗药性癌细胞中高度表达，而剔除USP15会使这些癌细胞对来那度胺敏感。抑制USP15是一个宝贵的治疗机会，以增强CELMoD和基于CRBN的PROTAC药物对癌症的治疗效果。

　　论文通讯作者、密苏里大学医学院精准医学中心助理研究教授Thang Van Nguyen博士说，“USP15通过移除免疫调节药物放置在癌细胞上的泛素标签来保护它们免受破坏。这些泛素标签启动了细胞降解过程。但如果这些泛素标签被USP15去除，癌细胞将继续生长和增殖。”

　　Nguyen认为对多发性骨髓瘤患者进行USP15检测将有助于确定患者是否会对免疫调节药物治疗产生抗药性。这一知识可能会导致更精确的定制治疗。

　　Nguyen说，“这项研究可以使我们发现USP15抑制剂与其他药物联合使用是否会更有效地治疗癌症。将需要进一步的研究来确定最佳的药物组合，以改善多发性骨髓瘤和其他类型癌症患者的临床结果。”

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